研究背景

研究背景

我国现有56万余艾滋病病毒（HIV）感染者/艾滋病（AIDS）患者接受免费抗逆转录病毒治疗（ART），一线方案耐药是ART失败的主要原因。在我国《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》中，一线方案为2个核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）+1个非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），二线方案为增强型蛋白酶抑制剂（PI/r）洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）+两个NRTIs（至少一种为非原一线治疗方案中的NRTI药物）。2016年，世界卫生组织（WHO）指南推荐LPV/r+整合酶抑制剂拉替拉维（RAL）可以作为二线治疗的替代方案。理论上而言，简化方案具有一定优越性，其中之一可能是该方案不包含NRTIs，不存在一线方案中的NRTIs的交叉耐药。既往3个随机对照临床试验（SECONDLINE、SELECT、EARNEST）48~96周随访结果已经揭示，LPV/r + RAL抗病毒效果不劣于LPV/r+2 NRTIs，但使用更长时间的疗效如何，两个方案对特殊患者的优缺点如何，仍是亟待解决的问题。作为拥有评估LPV/r+RAL疗效全球最大队列和唯一随访超过96周的研究，2018年1月在《Lancet Infect Dis》上发表的EARNEST随访144周结果为我们初步解答了上述疑问。

研究方法

EARNEST研究是一个多中心（包含撒哈拉5个非洲国家：乌干达、津巴布韦、马拉维、肯尼亚、赞比亚）、随机、平行、开放标签及优势研究，研究对象是HIV感染的成年人或青少年，随访时间长达144周。研究对象均对以NNRTIs为基础一线抗病毒方案耐药（符合WHO的标准，且经过病毒载量检测确定）。

受试者被计算机生成号随机分成三组：

A组：LPV/r（500mg每日两次）+2个或3个NRTIs（由临床医生选择）；

B组：LPV/r+RAL组（400mg每日两次）；

C组：LPV/r单药治疗组（治疗前12周为诱导期加用RAL，治疗96周后重新使用联合方案）。

主要研究终点为治疗第144周时病毒载量小于40copies/ml，非劣性检验采取单侧α＝0.025，优越性检验采取双侧α＝0.025。该研究在ISRCTN上注册号为37737787。

研究结果

2010年4月12日至2011年4月29日，研究筛选了1837名患者，其中共1277例患者符合入组条件而入选，被随机分配到一个干预组（具体流程见图1）。

在144周的主要研究终点分析中，A组（LPV/r+NRTIs）86％（317/367）受试者的病毒载量低于400copies/ml，而B组（LPV/r+RAL）81％（312/383），C组（单用LPV/r）78％（292/375）；B组和A组比较的差异无统计学意义，未达到劣效性的统计学标准（p＝0.07，95％可信区间CI的低值为10.2%vs指定的非劣性界值10％），但C组明显低于A组，差异具有统计学意义（p=0.003）。详见图2。

注：NRTI=核苷类逆转录酶抑制剂。GEE＝广义估计方程。比较治疗36周后各组间GEE差异的p值（测试任何方向效果）：各组GEE的 p<0.0001；B组（PI/r＋RAL）vsA组（PI/r＋NRTI）GEE的 p=0.005；C组（单用PI/r）vsA组（PI/r＋NRTI）GEE的p<0.0001。

然而，各组发生的严重不良事件、3级或4级不良事件（不良事件总数或药物相关不良事件）及导致治疗方案更改的不良事件，均无明显差异（p＞0.05）。根据不同亚组的情况分析：治疗失败时的HIV-RNA载量和CD4细胞计数、抗病毒治疗时长、HIV基因型、一线耐药情况，B组的疗效仍然不优于A组（p＞0.05），未能达到非劣势标准，详见图3。

图3　统计比较使用PI/r＋NRTI及LPV/r＋RAL两组患者更换二线方案治疗144周后血浆病毒载量的比例，及不同关键条件对各组疗效的影响

编者注释：该研究提示，应用LPV/r+RAL简化方案可以作为耐药患者抗病毒治疗的一个备选方案，但LPV/r+NRTIs三药方案仍然是首选方案。

研究结论

LPV/r+RAL简化方案的抗病毒治疗效果与药物安全性不优于LPV/r+NRTIs三药方案。主要研究终点的分析揭示，LPV/r+RAL简化方案未能达到非劣性标准。在资源有限地区，LPV/r+ NRTIs的标准三药方案仍是二线抗病毒的最佳方案。

本文发表在2018年1月Lancet Infect Dis上

Hakim JG, Thompson J, Kityo C,et al. Lopinavir plus nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, lopinavir plus raltegravir, or lopinavir monotherapy for second-line treatment of HIV (EARNEST): 144-week follow-up results from a randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2018;18(1):47-57.